兩度失業、罹癌、流浪30年，卡里科堅持冷門研究⋯mRNA疫苗

2022年唐獎生技醫藥獎在6/19揭曉，由成功開發新型冠狀病毒(SARS-COV-2)mRNA疫苗的關鍵科學家：卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)、德魯·魏斯(Drew Weissman)和彼得·庫利斯(Pieter Cullis)共同獲得，其貢獻在於發現關鍵的疫苗學觀念和方法，進而成功開發對抗新冠肺炎(COVID-19)的mRNA疫苗。

由於曾連續二屆唐獎「生技醫藥獎」得主於領獎後，再獲諾貝爾獎，因此得獎人名單揭曉格外受到全球矚目。

根據世界衛生組織(WHO)數據顯示，截至目前，全球COVID-19確診數超過5億3千萬人，630萬人更因此死亡。而BioNTech和Moderna僅用不到12個月，就成功開發了SARS-COV-2的疫苗，在全球各地挽救了數以百萬人的生命，可歸功於三位得主的開創性貢獻。其中，卡塔林·卡里科及德魯·魏斯曼發明了降低mRNA免疫原性(註1)的方法、彼得·庫利斯開發了脂質奈米顆粒系統，用以傳送mRNA疫苗。

要將RNA送進人體有兩大挑戰，首先，RNA會觸發先天性免疫反應；其次，RNA在人體內極易降解，難以送達標的細胞或器官。三位得主開發的新平台使用經過核苷(註2)修飾，可逃脫免疫系統的mRNA，克服了合成mRNA會被先天性免疫系統辨識而引發嚴重發炎反應的問題，並藉由脂質奈米顆粒的包裹保護，將mRNA有效送入人體細胞，由其自行產生病毒的棘蛋白，進而誘發B細胞產生中和抗體、訓練T細胞攻擊受感染的細胞等一系列適應性免疫反應。

科學家們的突破性發現與創新技術，是SARS-COV-2疫苗能被快速開發的關鍵。且這些技術不僅徹底改變了疫苗學，更是蛋白質療法的典範轉移，正式宣告以RNA為療法的醫學新時代來臨。有別於前者開發時間久、製造經費高，mRNA技術讓細胞成為生產所需抗原或治療性分子蛋白的工廠，不但可大量生產且價格相對便宜，未來還可應用在其他病毒疫苗、個人化精準癌症疫苗、人類免疫缺陷病毒、甚至過敏病...等多重疾病的治療領域。

▲卡塔林·卡里科（Katalin Kariko）

卡塔林·卡里科博士在匈牙利接受教育，並於1985年移居美國，專門研究RNA及其化學合成，使能在體外/體內的細胞中有效生產蛋白質，為此努力爭取經費，不斷遭拒絕，甚至從副教授降為助理教授，研究過程還曾因罹癌動手術，與先生分隔兩地。

然而挫折並未擊垮她，她有系統且嚴謹地解決了將RNA使用在疫苗學和治療中的許多問題。

在1990年代，作為賓夕法尼亞大學的研究副教授，卡里科博士全心投入開發用於蛋白質療法中的體外轉錄信使RNA（mRNA），並試圖了解RNA媒介免疫反應的機制。她與她的同事德魯·魏斯曼博士一起證明了mRNA會被類鐸受體（TLRs，註3）辨識，從而參與先天性免疫反應。若將mRNA注射到動物體內，會導致嚴重的發炎反應。

但若mRNA的核苷經過修飾，如同一些自然存在的RNA，就不會引發這些反應，最終，他們成功找出了重要的核苷修飾，並創造了不會引起發炎的隱形 (stealth) RNA。卡里科博士從2013年開始與BioNTech RNA Pharmaceuticals藥廠合作，一路從副總到2019年升為資深副總，並參與了BNT疫苗的開發。

▲德魯·魏斯曼（Drew Weissman）

德魯·魏斯曼博士是賓夕法尼亞大學疫苗研究的羅伯茨家族教授，他於1997年在該大學開設了他的實驗室，專門研究開發HIV疫苗，也曾在美國國家衛生院從事HIV相關研究。與卡里科博士合作之後，他開始投入以RNA作為疫苗的研究。他們倆在2005年發表了經過核苷修飾的RNA是非免疫原性的重要發現之後，魏斯曼博士一直積極投入於將該技術應用於開發能抵禦HIV和Zika病毒等病毒感染之RNA疫苗。

身為免疫學專家，魏斯曼博士和卡里科博士的合作促成了這些重要發現，他們共同擁有非免疫原性、經核苷修飾的RNA應用之美國專利，更為BNT及Moderna疫苗奠定了基礎。

物理學博士的彼得·庫利斯是脂質奈米顆粒的開發先鋒，也是英屬哥倫比亞大學的教授，更是從分子層面研究膜結構和功能以開發有效治療藥劑的領導者。他製造由PH值調控的陽離子化非對稱性雙層脂質，能包覆帶陰離子的大分子如DNA、 RNA，並透過調控PH值使核酸藥物被包裹、儲存或釋放至人體細胞。這對於開發RNA疫苗至關重要，因為RNA非常不穩定，且難以有效地傳送到細胞中。